Cagrilintide သည် သွေးဂလူးကို့စ်ပမာဏနှင့် အစာစားချင်စိတ်ကို ထိန်းညှိပေးသည့် ပန်ကရိယမှထုတ်လွှတ်သော ပန်ကရိယမှထုတ်လွှတ်သော amylin ၏ လုပ်ဆောင်ချက်ကို အတုယူသည့် ပေါင်းစပ်ဖန်တီးထားသော peptide တစ်ခုဖြစ်သည်။၎င်းတွင် အမိုင်နိုအက်ဆစ် ၃၈ မျိုးဖြင့် ဖွဲ့စည်းထားပြီး disulfide bond ပါဝင်သည်။Cagrilintide သည် ဦးနှောက်၊ ပန်ကရိယနှင့် အရိုးကဲ့သို့ အမျိုးမျိုးသော တစ်ရှူးများတွင် ဖော်ပြထားသော G protein-coupled receptors ဖြစ်သည့် amylin receptors (AMYR) နှင့် calcitonin receptors (CTR) နှင့် ချိတ်ဆက်သည်။ဤ receptors များကိုအသက်သွင်းခြင်းဖြင့် cagrilintide သည် အစားအစာစားသုံးမှုကို လျှော့ချနိုင်ပြီး သွေးတွင်းဂလူးကို့စ်ပမာဏကို လျှော့ချနိုင်ပြီး စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်ကို တိုးမြင့်စေနိုင်သည်။Cagrilintide ကို အဝလွန်ခြင်းအတွက် အလားအလာရှိသော ကုသမှုတစ်ခုအဖြစ် စူးစမ်းလေ့လာခဲ့ပြီး၊ ပိုလျှံနေသော ခန္ဓာကိုယ်အဆီနှင့် ဆီးချိုရောဂါ၊ နှလုံးသွေးကြောဆိုင်ရာရောဂါနှင့် ကင်ဆာတို့ဖြစ်နိုင်ချေ ပိုများသည့် ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာချို့ယွင်းမှုတစ်ခုဖြစ်သည်။Cagrilintide သည် တိရိစ္ဆာန်လေ့လာမှုများနှင့် လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင် အလားအလာရှိသောရလဒ်များကိုပြသခဲ့ပြီး၊ အဝလွန်သောလူနာများတွင် အမျိုးအစား 2 ဆီးချိုရောဂါရှိခြင်း သို့မဟုတ် မရှိသောလူနာများတွင် သိသာထင်ရှားသောကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်းနှင့် တိုးတက်ကောင်းမွန်သော glycemic ထိန်းချုပ်မှုကိုပြသခဲ့သည်။
ပုံ 1. caggrilintide ၏ Homology မော်ဒယ် (23) သည် AMY3R နှင့် ချည်နှောင်ထားသည်။(က) 23 ၏ N-terminal အပိုင်း (အပြာ) ကို amphipathic a-helix ဖြင့်ဖွဲ့စည်းထားပြီး၊ AMY3R ၏ TM ဒိုမိန်းတွင် နက်ရှိုင်းစွာ မြှုပ်နှံထားကာ C-terminal အပိုင်းသည် အဆိုပါ extracellular အစိတ်အပိုင်း၏ ပြင်ပဆဲလ်များကို ပေါင်းစပ်ထားသည့် တိုးချဲ့ဖွဲ့စည်းမှုကို လက်ခံရရှိမည်ဟု ခန့်မှန်းထားသော်လည်း၊ receptor ။(29,30) N-terminus 23 ၏ N-terminus တွင် ပါရှိသော ဖက်တီးအက်ဆစ်၊ proline အကြွင်းအကျန်များ ( fibrillation ကို အနည်းဆုံးဖြစ်စေသော) နှင့် C-terminal amide (receptor binding အတွက် မရှိမဖြစ်လိုအပ်သော) ကို stick ကိုယ်စားပြုမှုများတွင် မီးမောင်းထိုးပြထားသည်။AMY3R ကို CTR (မီးခိုးရောင်) ဖြင့် ဖွဲ့စည်းထားပြီး RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; လိမ္မော်ရောင်) နှင့် ဖွဲ့စည်းထားသည်။ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံပုံစံကို အောက်ပါ နမူနာပုံစံများဖြင့် ဖန်တီးထားသည်- CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) နှင့် 23 backbone (pdb code 7BG0) ၏ ရှုပ်ထွေးသောဖွဲ့စည်းပုံ။(ခ) N-terminal disulfide နှောင်ကြိုး၊ အကြွင်း 14 နှင့် 17 ကြားရှိ အတွင်းဆားတံတား၊ "leucine zipper motif" နှင့် အကြွင်း 4 နှင့် 11 ကြားရှိ အတွင်း ဟိုက်ဒရိုဂျင်နှောင်ကြိုးကို ချဲ့ကြည့်ပါ။ (Kruse T၊ Hansen မှ ဆီလျော်အောင် ဘာသာပြန်သည် JL၊ Dahl K၊ Schäffer L၊ Sensfuss U၊ Poulsen C၊ Schlein M၊ Hansen AMK၊ Jeppesen CB၊ Dornonville de la Cour C၊ Clausen TR၊ Johansson E၊ Fulle S၊ Skyggebjerg RB၊ Raun K. Cagrilintide ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှု၊ ရှည်လျားသော၊ -Amylin Analogue လုပ်ဆောင်ခြင်း။ J Med Chem။ 2021 သြဂုတ် 12;64(15):11183-11194။)
cagrilintide ၏ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာအသုံးချမှုအချို့မှာ-
Cagrilintide သည် အစာစားချင်စိတ်နှင့် စွမ်းအင်ချိန်ခွင်လျှာကို ထိန်းချုပ်သည့် hypothalamus ရှိ အာရုံကြောများ၏ လုပ်ဆောင်ချက်ကို ချိန်ညှိနိုင်သည် (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)))။Cagrilintide သည် ဆာလောင်မှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည့် orexigenic neurons များ၏ ပစ်လွှတ်မှုကို ဟန့်တားနိုင်ပြီး ငတ်မွတ်မှုကို ဖိနှိပ်သည့် anorexigenic neurons များကို အသက်သွင်းနိုင်သည်။ဥပမာအားဖြင့်၊ cagrilintide သည် neuropeptide Y (NPY) နှင့် agouti-related peptide (AgRP)၊ အားကောင်းသော orexigenic peptides နှစ်ခုကို လျှော့ချနိုင်ပြီး proopiomelanocortin (POMC) နှင့် cocaine- နှင့် amphetamine-regulated transcript (CART) နှစ်ခု၊ hypothalamus ၏ arcuate nucleus ရှိ anorexigenic peptides (Roth et al., 2018, Physiol Behav)။Cagrilintide သည် ခန္ဓာကိုယ်၏ စွမ်းအင်အခြေအနေကို အချက်ပြသည့် leptin ဟော်မုန်း၏ ကျေနပ်မှုကို မြှင့်တင်ပေးနိုင်သည်။Leptin သည် adipose တစ်ရှူးမှလျှို့ဝှက်ပြီး hypothalamic neurons တွင် leptin receptors များနှင့်ချိတ်ဆက်သည်၊ orexigenic neurons များကိုဟန့်တားခြင်းနှင့် anorexigenic neurons ကိုအသက်ဝင်စေသည်။Cagrilintide သည် leptin receptors များ၏ အာရုံခံနိုင်စွမ်းကို တိုးမြင့်စေပြီး ဗီဇဖော်ပြမှုပေါ်ရှိ leptin ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို ပြေလည်စေသည့် အချက်ပြ transducer နှင့် activator 3 (STAT3) ၏ အစွမ်းထက် leptin လှုံ့ဆော်မှုကို တိုးမြင့်စေနိုင်သည် (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol) (Lausanne) (Lausanne) .ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုများသည် အစားအစာစားသုံးမှုကို လျှော့ချနိုင်ပြီး စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်ကို တိုးစေပြီး ကိုယ်အလေးချိန်ကျစေသည်။
ပုံ 2. Cagrilintide ၏ အရေပြားအောက်ပိုင်း စီမံခန့်ခွဲပြီးနောက် ကြွက်များတွင် အစာစားသုံးခြင်း 23. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dononville de la Cour C၊ Clausen TR၊ Johansson E၊ Fulle S၊ Skyggebjerg RB၊ Raun K. Cagrilintide ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှု၊ တာရှည်သရုပ်ဆောင်သော Amylin Analogue။ J Med Chem။ 2021 သြဂုတ် 12;64(15):11183-11194။)
Cagrilintide သည် သွေးတွင်းဂလူးကို့စ်အဆင့်ကို ထိန်းချုပ်သည့် ဟော်မုန်းနှစ်မျိုးဖြစ်သည့် အင်ဆူလင်နှင့် ဂလူဂွန်တို့၏ လျှို့ဝှက်ချက်ကို ထိန်းညှိပေးနိုင်သည်။Cagrilintide သည် ပန်ကရိယရှိ အယ်လ်ဖာဆဲလ်များမှ glucagon ထုတ်လွှတ်မှုကို ဟန့်တားနိုင်ပြီး အသည်းမှ ဂလူးကို့စ်အလွန်အကျွံထွက်ခြင်းကို ဟန့်တားနိုင်သည်။Glucagon သည် glycogen ပြိုကွဲမှုနှင့် အသည်းအတွင်း ဂလူးကို့စ်ပေါင်းစပ်မှုကို လှုံ့ဆော်ပေးပြီး သွေးဂလူးကို့စ်အဆင့်ကို မြှင့်တင်ပေးသည့် ဟော်မုန်းဖြစ်သည်။Cagrilintide သည် cyclic adenosine monophosphate (cAMP) အဆင့်နှင့် ကယ်လ်စီယမ်ဝင်ရောက်မှုကို လျှော့ချပေးသော inhibitory G ပရိုတင်းများနှင့် ပေါင်းစပ်ထားသော အယ်လ်ဖာဆဲလ်ရှိ amylin receptors နှင့် calcitonin receptors များနှင့် ချိတ်ဆက်ခြင်းဖြင့် glucagon လျှို့ဝှက်ချက်ကို တားဆီးနိုင်သည်။Cagrilintide သည် ပန်ကရိယရှိ ဘီတာဆဲလ်များမှ အင်ဆူလင်ထုတ်လွှတ်မှုကို အားကောင်းစေပြီး ကြွက်သားများနှင့် adipose တစ်သျှူးများမှ ဂလူးကို့စ်စုပ်ယူမှုကို အားကောင်းစေသည်။အင်ဆူလင်သည် အသည်းနှင့် ကြွက်သားများတွင် glycogen အဖြစ် ဂလူးကို့စ် သိုလှောင်မှုကို မြှင့်တင်ပေးသည့် ဟော်မုန်းဖြစ်ပြီး၊ ဂလူးကို့စ်မှ ဖက်တီးအက်ဆစ်အဖြစ်သို့ ပြောင်းလဲကာ သွေးဂလူးကို့စ်အဆင့်ကို လျှော့ချပေးသည်။Cagrilintide သည် ဘီတာဆဲလ်ရှိ amylin receptors နှင့် calcitonin receptors များနှင့် cAMP အဆင့်များတိုးမြင့်လာပြီး ကယ်လ်စီယမ်ဝင်ရောက်လာမှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည့် G ပရိုတင်းများနှင့် ပေါင်းစပ်ထားခြင်းဖြင့် အင်ဆူလင်ထုတ်လွှတ်မှုကို မြှင့်တင်ပေးနိုင်သည်။ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုများသည် သွေးတွင်းဂလူးကို့စ်ပမာဏကို လျော့ကျစေပြီး အမျိုးအစား 2 ဆီးချိုရောဂါကို ကာကွယ်ရန် သို့မဟုတ် ကုသနိုင်သည့် အင်ဆူလင်အာရုံခံနိုင်စွမ်းကို မြှင့်တင်ပေးနိုင်သည် (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)။
Cagrilintide သည် အရိုးဖွဲ့စည်းမှုနှင့် resorption တွင်ပါ၀င်သော ဆဲလ်အမျိုးအစားနှစ်မျိုးဖြစ်သည့် osteoblasts နှင့် osteoclasts တို့၏လုပ်ဆောင်မှုကိုလည်း ထိခိုက်စေနိုင်သည်။Osteoblasts များသည် အရိုး matrix အသစ်များကို ထုတ်လုပ်ရန် တာဝန်ရှိပြီး Osteoclasts များသည် အရိုး matrix ဟောင်းများကို ဖြိုခွဲရန် တာဝန်ရှိသည်။osteoblasts နှင့် osteoclasts များကြား ချိန်ခွင်လျှာသည် အရိုးထုထည်နှင့် ကြံ့ခိုင်မှုကို ဆုံးဖြတ်သည်။Cagrilintide သည် osteoblast ကွဲပြားမှုနှင့် လုပ်ဆောင်ချက်ကို လှုံ့ဆော်ပေးနိုင်ပြီး အရိုးဖွဲ့စည်းမှုကို တိုးစေသည်။Cagrilintide သည် osteoblast ကြီးထွားမှု၊ ရှင်သန်မှုနှင့် matrix ပေါင်းစပ်မှုကို မြှင့်တင်ပေးသည့် ဆဲလ်အတွင်းမှ အချက်ပြလမ်းကြောင်းများကို လှုံ့ဆော်ပေးသည့် osteoblasts ပေါ်ရှိ amylin receptors နှင့် calcitonin receptors တို့နှင့် ချိတ်ဆက်နိုင်သည် (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.)။Cagrilintide သည် osteoblast ရင့်ကျက်မှုနှင့် လုပ်ငန်းဆောင်တာ၏ အမှတ်အသားဖြစ်သော osteocalcin ၏ဖော်ပြမှုကိုလည်း တိုးစေနိုင်သည် (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.)။Cagrilintide သည် အရိုးများ၏ စုပ်ယူမှုကို လျော့နည်းစေသည့် osteoclast ကွဲပြားမှုနှင့် လုပ်ဆောင်ချက်များကို တားဆီးနိုင်သည်။Cagrilintide သည် ၎င်းတို့၏ ရင့်ကျက်သော osteoclasts အဖြစ်သို့ ပေါင်းစပ်မှုကို ဟန့်တားသည့် osteoclast ရှေ့ပြေးဆာများပေါ်ရှိ amylin receptors နှင့် calcitonin receptors တို့နှင့် ချိတ်ဆက်နိုင်သည် (Cornish et al., 2015)။Cagrilintide သည် tartrate-ခံနိုင်ရည်ရှိသောအက်ဆစ် phosphatase (TRAP)၊ osteoclast လှုပ်ရှားမှုနှင့် အရိုးစုပ်ယူမှုဆိုင်ရာ အမှတ်အသား (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.) ၏ ဖော်ပြချက်ကို လျှော့ချနိုင်သည်။ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုများသည် အရိုးတွင်းသတ္တုသိပ်သည်းဆကို မြှင့်တင်နိုင်ပြီး အရိုးပွရောဂါကို ကာကွယ်နိုင်သည်၊ သို့မဟုတ် ကုသနိုင်သည်၊ အရိုးထုထည်နည်းပါးပြီး အရိုးကျိုးနိုင်ခြေ တိုးလာခြင်းကြောင့် လက္ခဏာရပ်ဖြစ်သည် (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
